• 糖分子会转移到人体内的蛋白质上，调控维持蛋白质正常功能，此过程称为糖基化修饰
• 特定蛋白质的糖基化修饰若调控错误，可导致多种慢性疾病
• 中大团队发明了全新的化学小分子专利技术，成功实现细胞内糖基化修饰的精准调控

中大医学院药剂学院助理教授吴潍龙教授（前排中）及其研究团队。

香港中文大学（中大）医学院药剂学院助理教授暨中大李嘉诚健康科学研究所研究员吴潍龙教授的团队发明了一类化学小分子「O-GlcNAc糖基化标靶嵌合体」（简称OGTAC），能精确调节和控制活细胞内蛋白质的功能，有助开发多种慢性疾病的新疗法。此创新科技展示了以化学方式调节细胞功能的方法，为科学界提供一种崭新的重要研究工具。研究详情已於国际著名化学期刊《Journal of the American Chemical Society》发表。

研究结果克服了糖生物学领域存在已久的挑战

在一般人眼中，糖是一种调味品，也是热量的来源。从生物学角度来看，糖也有调节生物细胞功能以维护人类健康的作用。在人体糖基转移酶的催化下，糖分子会被转移连接到蛋白质的氨基酸残基上，这一过程被称为蛋白质的糖基化修饰。当中，「O-GlcNAc糖基化」是重要的一员，目前已知有超过5,000种人类蛋白存在O-GlcNAc糖基化修饰，而负责该修饰的糖基转移酶目前只有一种。

在蛋白底物（即被修饰的蛋白）多样而转移酶单一的机制下，因调控错误导致功能紊乱的情况常常发生，这种紊乱甚至与癌症、糖尿病及神经退化等多种疾病息息相关。为了有效调控蛋白质的修饰紊乱，科学界曾研发出针对该转移酶的多种化学工具，然而，这些工具总是「牵一发而动全身」，会改变细胞内所有蛋白的糖基化修饰，产生不可避免的副作用。在欠缺精准化学工具的情况下，科学界对特定蛋白质的糖基化功能研究举步维艰。

为克服这个长久以来的挑战，吴教授的团队研发出OGTAC小分子，可精准控制并调节细胞内特定蛋白质出现糖基化的幅度和持续时间。此精密技术有助在分子层面上对疾病进行详细研究，并为靶向蛋白糖基化的药物奠定了基础。以阿兹海默症为例，在小鼠模型中利用传统工具提高Tau蛋白的O-GlcNAc修饰，可以降低此蛋白的积聚，从而避免神经细胞死亡，惟会出现不可避免的副作用。如能研发出特定提高Tau蛋白O-GlcNAc修饰的OGTAC分子，有潜力在未来发展成为崭新药物推出市场，以治疗神经退化疾病。

持续扩充OGTAC分子库以应对多种人类疾病

吴教授表示：「传统的化学工具会干扰细胞内各种蛋白质的糖基化修饰，要研究特定蛋白质的糖基化修饰曾经是『不可能任务』，导致这一重要的研究领域进展缓慢。我非常感谢团队成员，特别是博士生马博文先生和Khadija Shahed Khan小姐的不懈努力，使得我们发明的化学小分子能前所未有地丰富了研究人员的工具库，让我们得以抽丝剥茧，了解蛋白质糖基化在各类疾病中担当甚么角色。」

吴教授相信，这项研究不仅有助精确调控蛋白质功能，也有望藉此开发各种疾病的新药物治疗。他补充：「我的研究团队将致力研发更多样化的OGTAC分子库，并於多种疾病领域测试各种OGTAC分子。我们希望发掘当中的潜力分子，并进一步优化其效力，最终转化并孕育出全新药物，治疗多种人类疾病。」

研究论文全文请参阅：https://pubs.acs.org/doi/epdf/10.1021/jacs.3c14380